中国医学科学院肿瘤医院刘明洋团队联合美国俄克拉荷马大学医学院李敏团队及多家合作单位，综合运用单细胞转录组测序、Xenium 5K空间转录组、多重免疫组织化学以及多种体内外功能模型，首次从单细胞和空间维度系统描绘了胰腺癌恶病质微环境的动态演变图谱。该成果以“Spatial Evolution of a Cachexia-Promoting Microenvironment in Pancreatic Cancer”为题，于2026年9月29日发表在Cell上。
肿瘤恶病质在消化系统肿瘤患者中的发生率高达70%-80%，其中胰腺癌患者超过80%会并发恶病质，主要表现为进行性肌肉消耗，并伴有体重下降、食欲减退和多器官功能障碍，严重影响患者生活质量、抗肿瘤治疗耐受性及生存时间。目前，恶病质的临床诊断主要依赖体重下降幅度，当患者出现明显体重下降时，疾病往往已进入难以逆转的阶段，早期干预时机可能已经错失。尽管“恶病质前期”的概念早已被提出，但由于缺乏可靠的分子标志物以及对早期细胞驱动机制的深入认识，这一潜在干预窗口在临床实践中仍难以被准确识别。因此，解析胰腺癌恶病质发生和发展的早期分子事件与细胞机制，是实现早期预测和精准干预的关键。
该研究鉴定出一个由SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺癌相关成纤维细胞（CAFs）共同构成的促恶病质三细胞生态位，并阐明了该生态位通过闭环信号网络持续放大致病效应的机制。具体而言，SEMA4A⁺肿瘤细胞受转录因子FOSL1调控，分泌SEMA4A作用于肌肉细胞表面NRP1受体，抑制Akt磷酸化并激活泛素-蛋白酶体通路，促进肌肉蛋白降解；同时，SEMA4A⁺肿瘤细胞分泌BMP2诱导AQP9⁺巨噬细胞形成，后者分泌CXCL8作用于CAFs表面CXCR1/2受体，激活JNK/c-Jun通路，促进LOXL2表达及N-糖基化；LOXL2⁺CAFs通过外泌体释放N-糖基化LOXL2，进一步增强肿瘤细胞FOSL1/SEMA4A信号轴活性，形成肿瘤细胞与基质细胞之间的正反馈调控。空间转录组分析证实，上述三类细胞在恶病质组织中倾向于空间邻近聚集，形成具有特定组织结构和功能联系的三细胞生态位。该研究将肿瘤恶病质的关注从晚期临床表现前移至疾病发生发展的早期动态过程，为解释恶病质一旦启动便不断进展、后期难以逆转的临床现象提供了新的机制基础。
这项研究基于三细胞生态位中SEMA4A⁺肿瘤细胞的特征基因建立了风险评分模型，在包含63例患者的术后随访队列中，该评分与患者术后体重下降程度呈显著正相关；在术前基线尚未发生恶病质的患者中，术后新发恶病质的患者其风险评分显著高于随访期间始终未发生恶病质的患者，表明该生态位相关分子特征具有预测胰腺癌患者术后新发恶病质的潜力。
该研究不仅拓展了对肿瘤恶病质发生机制的科学认知，揭示了胰腺肿瘤可通过重塑局部微环境中的多细胞互作网络驱动远端肌肉消耗及全身性代谢紊乱，还为恶病质的早期识别提供了潜在的生物标志物，为开发靶向SEMA4A、LOXL2、CXCR1/2等关键节点的治疗策略提供了新的潜在靶点。未来通过更大规模前瞻性队列验证其预测效能，并开展靶向该生态位的干预研究，有望推动胰腺癌恶病质早期监测和精准治疗策略的临床转化。
中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室胡雨萌、吕高远，美国俄克拉荷马大学医学院袁昊、周志军为本文共同第一作者。美国俄克拉荷马大学医学院李敏教授，中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室刘明洋研究员、张园园研究员，北京医院肝胆胰外科许静涌主任医师为本文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01081-0
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