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进展快报
【医学与健康科技创新工程项目进展快报第187期】

肿瘤医院周光飚团队在揭示吸烟致癌机制上取得新进展

2022年9月7日,中国医学科学院肿瘤医院周光飚研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy《信号传导和靶向疗法》杂志发表题为“Tobacco carcinogen induces tryptophan metabolism and immune suppression via induction of indoleamine 2,3-dioxygenase 1”(烟草致癌物通过诱导吲哚胺2,3-双加氧酶1引起色氨酸代谢和免疫抑制)的研究论文,发现吸烟会通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1),促进色氨酸(Trp)代谢为犬尿氨酸(Kyn),导致肺抑制性免疫微环境的产生,从而促进肺癌发生发展。

世界卫生组织的统计数据显示,全球每年有800万人由于吸烟相关疾病而过早死亡。在每年180万死于肺癌的病人中,约85%是由吸烟所引起。烟草及吸烟烟雾中含有9000种化合物,包括70种致癌物。但是,目前尚不清楚哪些分子在吸烟引起肺癌过程中发挥关键作用,迄今也没有针对吸烟致癌关键分子的靶向治疗药物。

IDO1是一种含有血红素的胞浆酶,是催化色氨酸降解产生犬尿氨酸的限速酶,其表达水平受多种内源因素的调控。周光飚教授团队首次发现,吸烟可在细胞及动物模型中上调IDO1的表达并促进色氨酸代谢。通过筛查多种致癌物的作用,他们发现烟草特有的尼古丁衍生亚硝胺酮(NNK)是诱导IDO1表达增高的化合物。NNK通过尼古丁受体α7nAChR来活化转录因子c-Jun,后者进而激活IDO1的转录,使其mRNA和蛋白质表达水平增高。吸烟及NNK一方面抑制CD8+ T细胞的增殖,促使其发生凋亡,抑制其细胞毒性作用,另一方面促进幼稚的 CD4+ T细胞分化为免疫抑制性Treg细胞。IDO1抑制剂和α7nAChR抑制剂则能逆转NNK的免疫抑制作用。在临床上,吸烟肺癌患者的色氨酸/犬尿氨酸比例显著下调,其比例越低患者预后越差。在接受免疫治疗药物抗PD-1抗体治疗的肺癌病人,IDO1表达越高病人反应越差。这些结果说明,吸烟能够通过上调肺组织中IDO1的表达水平来促进癌细胞逃逸免疫杀伤作用,而以IDO1为靶标的抗癌药物在吸烟患者的治疗潜力可能更大。

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吸烟引起色氨酸代谢异常与免疫逃逸的机理

该工作得到了中国医学科学院人才引进培养项目(2021-RC310-003,2020-RC310-002)、医学与健康科技创新工程(2021-1-I2M-012),国家科技重大专项(2020YFA0803300),国家自然科学基金重点项目(81830093)等项目的支持。中国医学科学院肿瘤医院周光飚教授为通讯作者,梁璠、王桂珍和王燕为论文共同第一作者。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41392-022-01127-3