2022年2月9日，中国医学科学院病原生物学研究所杨威课题组、王健伟课题组联合清华大学医学院丁强课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为“An ultrapotent RBD-targeted biparatopic nanobody neutralizes broad SARS-CoV-2 variants”的文章，从构建的第二代纳米抗体库中分离获得多个具有交叉保护活性的纳米中和抗体，对已发现的多种值得关注的新冠病毒变异株（VOC）有很好的抑制作用。

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）大流行已持续两年多，截至2022年2月全球已有近六百万人因感染SARS-CoV-2死亡。近期席卷全球的奥密克戎（Omicron）变异株史无前例地在其Spike刺突蛋白上出现32个突变，其中在受体结合区（RBD）就有高达15个突变位点，进而产生免疫后突破感染，并导致绝大多数已上市中和抗体药物失效。为提高疫情应对能力，亟需研发能够针对多种突变株的具有广谱保护作用的新一代中和抗体药物。

本研究团队利用新搭建的第二代高容量全合成纳米抗库平台，经过优化的筛选流程并结合创新性的设计策略，筛选获得对多种SARS-CoV-2突变株具有广谱中和活性的纳米抗体Nb1-Nb2。分别利用假病毒颗粒和反式互补病毒工具发现，Nb1-Nb2具有广谱中和多种SARS-CoV-2变体的能力，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda、Kappa、Mu和Omicron。为了确定Nb1-Nb2对可能出现的新的突变病毒株的中和能力，通过深度突变扫描实验鉴定了RBD上潜在的抗体结合表位，并证明双表位Nb1-Nb2对60多个被测RBD氨基酸取代具有很强的逃避抗性。

研究者通过融合人IgG1的Fc片段构建成全新形式的人重链抗体（Nb1-Nb2-Fc），从而全面提高了抗体的中和活性、产率、蛋白稳定性并延长了其潜在的半衰期。针对新的Omicron变种，Nb1-Nb2-Fc保持了牢固的亲和力(KD<1.0E-12 M)和强大的中和活性(Omicron活病毒，IC50=1.46 nM)。

上述研究结果表明，通过筛选获得的识别双表位的纳米中和抗体对变异毒株具有广谱性，能有效抵御能通过突变出现的新冠变异毒株；且由于该抗体为纳米抗体，具有生产成本低等优势，未来通过便捷的雾化吸入给药等方式，对早发现的和轻微症状的感染者给与干预治疗，降低住院率，甚至用于高危场景的预防均具有十分重要的意义，具备较高的开发应用价值。

该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-038）和国家自然科学基金（81871667、82002153）等项目的支持。杨威研究员、王健伟研究员和丁强助理教授为论文共同通讯作者，迟晓静副研究员、研究生张心慧、潘胜男、于晏璎和史玉金为论文共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00912-4