基础医学研究所黄波团队日前发现，氯喹可以逆转M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)成为M1型抗肿瘤巨噬细胞。相关研究结果以题为“Chloroquine modulates antitumor immune response by resetting tumor-associated macrophages toward M1 phenotype”的研究论文于2月28日在线发表于《自然﹒通讯》(Nature Communications)杂志。

巨噬细胞在肿瘤微环境中大量浸润，其经肿瘤教育，快速转变为所谓M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM），其不但不杀伤肿瘤细胞，反而促进肿瘤血管生成、肿瘤免疫逃逸以及侵袭转移，成为肿瘤微环境中促进肿瘤发展的重要因素。与M2型相反，巨噬细胞经IFN-γ等Th1因子作用，极化为M1型巨噬细胞，其能够直接杀伤肿瘤细胞，并通过促进肿瘤特异性T细胞活化，产生抗肿瘤效应。因此，靶向M2型TAMs成为一种潜在肿瘤免疫治疗策略。目前，这种靶向M2型巨噬细胞方法主要基于对TAM进行清除，然而更理想的策略不是杀灭，而是将M2型TAM再教育成为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，达到“不战而屈人之兵”的效果。

巨噬细胞的基本功能体现在其对微小物体的吞噬，这一过程是通过溶酶体来完成。溶酶体典型特征在于其囊腔酸性pH值（pH在4.5-5.0左右），并依赖该低pH值，溶酶体内各种酶对其内容物进行降解。溶酶体功能不仅仅是降解废物，而且参与Ca²⁺信号调节以及能量代谢。因此，溶酶体 pH值变化有可能改变溶酶体的功能，进而导致巨噬细胞表型变化。氯喹(chloroquine)是临床广泛使用的抗疟疾药物，其通过升高溶酶体pH值而发挥作用。黄波团队发现氯喹能够诱导小鼠和人M2型巨噬细胞表达M1型巨噬细胞标志以及炎性细胞因子。其机制在于氯喹升高M2型巨噬细胞溶酶体pH值，导致溶酶体囊腔内Ca²⁺通过钙离子通道Mcoln1释放于细胞浆，激活p38和NF-κB信号，从而诱导M1型巨噬细胞表型。另外，细胞浆的Ca²⁺还活化转录因子EB(TFEB)，调控M2型巨噬细胞的氧化磷酸化方式转化为糖酵解的M1型代谢方式。同时，研究团队在小鼠黑色素瘤和肝癌腹水模型中也证实：氯喹以巨噬细胞依赖的方式诱导T细胞发挥抗肿瘤免疫杀伤肿瘤细胞，同时还减少肿瘤微环境中髓系来源的抑制性细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Treg)的浸润。该项研究，揭示了老药氯喹发挥抗肿瘤作用的免疫学机理和途径，为开发巨噬细胞作为肿瘤免疫治疗靶点提供新的策略。

基础医学研究所博士生陈德高和博士后解静、Roland Fiskesund为本文并列第一作者，黄波教授为通讯作者。该研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-007）和国家自然科学基金委的资助。

 论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03225-9

（基础医学研究所）