2023年5月25日，中国医学科学院基础医学研究所于洋团队在Current Biology《当代生物学》发表了题为“Unanticipated broad phylogeny of BEN DNA-binding domains revealed by structural homology searches”（结构同源搜索发现BEN家族DNA结合结构域存在广泛跨种系分布）的论文。该研究利用基于人工智能的蛋白结构预测和三维同源搜索方法，发现了大量含有未注释BEN结构域的重要基因。研究同时证实该方法可以推广用于其他蛋白未知结构的研究与功能注释，将为未来的分子生物学和生物化学研究提供重要辅助手段。

于洋课题组在以往研究中发现，基于人工智能的蛋白结构预测工具可以精确预测BEN结构域的空间结构并能辅助区分BEN结构亚型（Zheng et al., Genes & Development， 2022）。在最新的研究中，该团队利用基于AlphaFold2蛋白预测结构数据库的3D结构比对方法，在不同物种中鉴定与BEN结构域具有空间相似性的蛋白。该团队首先在以往无法检出BEN结构域的线虫蛋白组中进行了结构比对，检出了含有与BEN高度类似片段的LIN-14和SEL-7等重要已知的转录因子。LIN-14已经被发现近四十年，作为第一个被发现的miRNA靶向基因而广为人知。LIN-14长期被认为不存在哺乳动物同源蛋白，但本研究发现LIN-14结合DNA的区域具有典型BEN结构特征。在其他物种中，研究团队也发现大量未被注释的BEN结构域，其中最有代表性的是DUF4806。DUF4806是一个预测发现的未知功能域，在不同物种中有数千成员。结构比对显示预测的DUF4806结构也具有BEN结构的特征，进一步研究显示DUF4806为BEN结构域的亚型。最后，研究团队还将该方法推广运用于其他蛋白的研究，发现人类TOP1等基因中含有未注释的DUF3504结构域。

于洋课题组以蛋白结构预测为基础针对BEN等结构域进行了跨蛋白组比对和注释，拓展了对BEN这一结构域的理解。更重要的是，该工作建立的方法将为相关研究提供新的范式。

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-019）项目的资助。基础医学研究所于洋为论文通讯作者，课题组研究生潘安宇、曾扬帆、刘静静为论文的共同第一作者。

论文链接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)00605-X