2021年3月22日，中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队在Nature Immunology发表了“IL-2 regulates tumor-reactiveCD8⁺T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor”的论文。研究报道了IL-2 通过调控色氨酸羟化酶1（TPH1）催化色氨酸生成5-羟基色氨酸（5-HTP），5-HTP活化芳香烃受体（AhR）从而促进CD8⁺ T细胞耗竭。

目前在临床上免疫检查点（如PD-1、CTLA-4等）中和抗体治疗或嵌合抗原修饰T细胞（CAR-T）免疫治疗上取得了非凡的成功。相较于传统的放化疗，这些新型免疫治疗在患者反应率及治疗效果上都有较大的提升。然而，大多数接受治疗的患者甚至那些最初表现出良好治疗效果的患者，仍会出现复发，尽管这些患者的肿瘤部位存在有可识别肿瘤抗原的杀伤性CD8⁺ T细胞。事实上，在肿瘤组织中，浸润性的CD8⁺ T细胞在长期与肿瘤细胞的相互作用下，其杀伤能力受到了损害，失去了对肿瘤的免疫反应性，并逐步进入了耗竭状态。目前关于在肿瘤环境中CD8⁺ T细胞是如何进入耗竭状态的研究甚少，尽管有研究表明在持续感染或癌症中TOX、XBP1等是导致CD8⁺ T细胞耗竭的调控因子，但其是否存在其他关键性的重要转录因子尚不清楚。更为重要的是，在肿瘤微环境中是否存在调控因素驱动CD8⁺ T细胞耗竭并通过何种机制促使CD8⁺ T细胞进入耗竭状态是至为关键的科学问题。

本研究着重探讨了在肿瘤微环境中IL-2促进了肿瘤特异性CD8⁺ T细胞耗竭，并揭示了IL-2通过STAT5-TPH1-5HTP-AhR该条信号通路进行精细调控。IL-2通过STAT5信号启动色氨酸羟化酶1（TPH1）的表达，TPH1催化色氨酸生成5-羟基色氨酸，后者结合并激活芳香烃受体（AhR）, 活化的AhR入核直接上调了抑制性受体PD-1、LAG3、TIM3、CD39的表达，导致CD8⁺ T细胞耗竭。同时，研究团队发现，介导CD8⁺ T细胞耗竭的IL-2来源于同肿瘤微环境中的CD4⁺ T细胞，且IL-2通过抑制CD8⁺ T细胞中AhR的泛素化而稳定其蛋白表达。通过干预IL-2-STAT5-TPH1-AhR该条信号通路，可以阻止肿瘤浸润性的CD8⁺ T细胞耗竭，从而达到更好的控制肿瘤的效果。这种耗竭机制的阐明，不仅显示了机体免疫系统的复杂性与阴阳两面性，而且为临床IL-2治疗肿瘤的精准化、个体化提供了理论依据。

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-007）等项目的资助。基础医学研究所黄波教授为论文通讯作者，刘玉英副研究员（基础医学研究所）、周楠楠博士生（基础医学研究所）、周力博士生（基础医学研究所）、王靖教授（中国医学科学院肿瘤医院）为论文的共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-020-00850-9