2023年10月09日，中国医学科学院基础医学研究所彭小忠研究员和舒鹏程副研究员团队在EMBO J《欧洲分子生物学会会志》发表了题为“N4BP1 mediates RAM domain-dependent notch signaling turnover during neocortical development”（N4BP1介导新皮质发育过程中RAM结构域依赖的Notch信号调控）的论文。揭示了N4BP1 (NEDD4 binding protein 1) 在哺乳动物大脑发育过程中的作用，发现其能通过降解NICD来控制神经干细胞的增殖/分化抉择（proliferation/differentiation choices）。

大脑皮层发育的有序性是执行哺乳动物高级生理功能的基础，其中神经干细胞如何在合适的时间和部位分化产生适当数量和恰当种类的神经细胞是其中的关键。Notch信号通路是一种高度保守的通路，它在细胞命运决定中发挥着至关重要的作用，比如在大脑皮层发育过程中它能维持神经干细胞处于合适的数量和状态。Notch信号活性在很大程度上取决于NICD (Notch intracellular domain)的水平，因此探索NICD的调控对了解Notch信号的调控机制至关重要。目前普遍认为，位于NICD C端的PEST结构域是参与NICD降解调控的关键结构域，而N端RAM和ANK被认为是用来调节下游基因的转录的结构域。然而，哺乳动物中是否存在除PEST结构域之外的降解机制参与NICD的降解还尚不明确。

本研究证实N4BP1在大脑皮层发育过程中，具有促进神经前体细胞分化、神经元形成的作用；并且揭示了N4BP1以一种全新的方式调控Notch信号通路，即N4BP1依赖RAM结构域降解NICD，而非通过以往认知的PEST结构域；并且本研究首次揭示E3泛素连接酶Trim21参与Notch信号通路调控，这进一步促进对Notch信号调控网络的认识。此外，该研究首次报道了CoCUN这种泛素结合结构域的功能，位于N4BP1 C端的CoCUN结构域（特别是862/863位氨基酸构成的“Phe-Pro”模序)是其降解NICD中起关键的功能结构。

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-019，2021-I2M-1-024）、国家自然科学基金（31970772，32370883）和脑计划(2021ZD0200902)的资助。中国医学科学院基础医学研究所舒鹏程副研究员和彭小忠研究员为本研究共同通讯作者，博士生马志华、博士生曾怡、博士生王明为共同第一作者。

论文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022113383